Os Retrovírus endógenos

Luiz Nali – Inst. Medicina Tropical de São Paulo – Universidade de São Paulo

Os Retrovírus endógenos foram retrovírus exógenos que infectaram células germinativas de grande parte de espécies de vertebrados (Vogt, 1997). Esses Retrovírus fixaram-se no genoma e passaram através das gerações de forma mendeliana (Griffiths, 2001; Löwer et al., 1996; Patience et al., 1997)

Diversos foram os eventos de integração de retrovírus exógenos distintos em nossos ancestrais a milhões de anos atrás (Kim et al., 2008b; Kim & Lee, 2001; Mayer & Meese, 2002; Shih et al., 1991).   O HERV-W, por exemplo, endogenizou e fixou-se no genoma de um ancestral em comum há 40 milhões de anos, após a divergência entre os primatas do Novo Mundo dos primatas do Velho Mundo (Goodman et al., 1998; Kim et al., 1999; Voisset et al., 1999).

Os HERVs, no decorrer da evolução humana, sofreram diversos eventos mutacionais, onde houve um acúmulo de substituições, deleções, inserções, além de outros eventos como a  presença de um stop codon dentro de uma região codificante ou até de perda de genes como um todo (Mager & Goodchild, 1989). Apesar dos eventos mutacionais, partículas virais podem ser formadas combinando as proteínas virais produzidas a partir de genes situados em loci distintos. (Belshaw et al., 2004; Contreras-Galindo et al., 2006; Perron et al., 2000; Ruprecht et al., 2008).

Os HERVs podem apresentar um papel no genoma humano, regulando genes adjacentes (Medstrand et al., 2001Ting et al., 1992)) ou expressando proteínas importantes na fisiologia humana, como a Sincitina, que atua na fusão do sinciciotrofoblasto para a formação da placenta, essa proteína é codificada pelo gene do envelope do HERV-W (Blond et al., 2000; Mi et al., 2000). Além disso, acredita-se que o HERV-K possa atuar no controle de doenças infecciosas, como HIV. Basicamente, linfócitos T específicos para antígenos de HERV-K tem a capacidade de eliminar seletivamente células infectadas pelo HIV, que também expressem antígenos de HERV-K (Garrison et al., 2007; Jones et al., 2012; SenGupta et al., 2011)

Por outro lado, os HERVs também podem ter participação no aparecimento/desenvolvimento de certas doenças. Como exemplo, foram descritas altas taxas de expressão dos HERVs em indivíduos com câncer de mama (Contreras-Galindo et al., 2008; Wang-Johanning et al., 2001),  próstata (Wang-Johanning et al., 2003), tumor cerebral (Kim et al., 2008a), melanoma (Katoh et al., 2011), câncer de cólon (Liang et al., 2012), linfoma (Contreras-Galindo et al., 2008) e câncer gastrointestinal (Wentzensen et al., 2007). Entretanto, não é conhecido o real motivo que leva as altas taxas de expressão nesses indivíduos, nem mesmo o papel que essa expressão pode exercer na patogênese dessas neoplasias. Apesar de não haver evidências suficientes sugerindo um papel etiológico do HERV em câncer, há o potencial de utilização dos mesmos como marcador diagnóstico ou prognóstico em alguns tipos de câncer, como o de mama (Golan et al., 2008; Zhao et al., 2011).

Acredita-se que os HERVs possam estimular processos que levam a autoimunidade, possivelmente através de reações inflamatórias  ou mimetismo molecular (Mentis et al., 2017a; do Olival et al., 2013; Virtanen & Jacobson, 2012), podendo portanto, exercer um papel na patogênese de algumas doenças autoimunes. Dentre as principais candidatas estão: o lúpus eritematoso sistêmico (Baudino et al., 2010; Brodziak et al., 2012; Piotrowski et al., 2005), artrite reumatoide (Freimanis et al., 2010), síndrome de Sjögren (Moyes et al., 2005) e a esclerose múltipla.(EM) Essa que tem sido mais estudada. Estudos que buscaram compreender o papel dos HERVs na patogênese da EM começaram a ser descritos em 1989. Partículas de HERV-W foram isoladas de pacientes com EM. A partir de então diversos trabalhos buscaram investigar os níveis transcricionais desse retrovírus nesses pacientes, e encontram a expressão e níveis mais elevados em diferentes fluídos e tecidos em comparação a indivíduos saudáveis (Antony et al., 2007; Mameli et al., 2007 Mameli et al., 2009, 2012; do Olival et al., 2013; Perron et al., 2012; Rasmussen et al., 1995; Sotgiu et al., 2002). Ainda, os indivíduos com EM possuem uma maior quantidade de cópias de HERV-W no DNA genômico do que indivíduos saudáveis (Garcia-Montojo et al., 2013). Sabe-se também que a proteína do envelope do HERV é imunogênica in vitro e semelhante a Glicoproteína de Mielina de Oligodendrócito (MOG), o que levanta suspeitas sobre o potencial dessa proteína estimular resposta inflamatória e por mimetismo molecular afetar regiões do SNC  (Perron et al., 2001; Rolland et al., 2006, do Olival et al., 2013). De fato a proteína é expressa em lesões desmielinizantes características da doença (Antony et al., 2004; Mameli et al., 2007; Perron et al., 2005, 2012)